El coronavirus develado

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脷ltimos avances en el conocimiento del SARS COV 2 productor de la COVID 19

Compliance Anti Coronavirus Covid 19

En febrero, cuando el nuevo coronavirus se extendi贸 por China y cerr贸 ciudades enteras, un cient铆fico llamado Sai Li se dispuso a pintar su retrato.

En ese momento, las mejores fotograf铆as que alguien hab铆a logrado tomar eran im谩genes de baja resoluci贸n, en las que el virus parec铆a una mancha apenas perceptible.

El Dr. Li, bi贸logo estructural de la Universidad de Tsinghua en Beijing, uni贸 fuerzas con vir贸logos que estaban criando el virus en un laboratorio de bioseguridad en la ciudad de Hangzhou. Esos investigadores rociaron los virus con sustancias qu铆micas para hacerlos inofensivos y luego se los enviaron al Dr. Li.

Luego, el Dr. Li y sus colegas concentraron el l铆quido cargado de virus desde un litro hasta una sola gota. Solo pod铆a esperar que hubieran hecho todo bien, de modo que las semanas de trabajo para producir esa gota no hubieran sido un desperdicio.

鈥淓n ese momento, no sabes qu茅 hay dentro鈥, dijo el Dr. Li. “Es solo l铆quido, 驴verdad?”

Vislumbrando la estructura

El Dr. Li congel贸 cuidadosamente la gota en una fracci贸n de segundo. Si comet铆a el m谩s m铆nimo error, los cristales de hielo podr铆an atravesar los virus y destrozarlos.

imagen de tomograf铆a crioelectr贸nica de los virus SARS-CoV-2

Una imagen de tomograf铆a crioelectr贸nica de los virus SARS-CoV-2, en gris, con una reconstrucci贸n por computadora de un virus. Sai Li, Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Tsinghua

Esperando lo mejor, el Dr. Li coloc贸 la pizca de hielo en un microscopio crioelectr贸nico. El dispositivo dispar贸 haces de electrones a la muestra. Mientras rebotaban en los 谩tomos del interior, la computadora del Dr. Li reconstruy贸 lo que hab铆a visto el microscopio. Cuando se form贸 la imagen, se sorprendi贸.

鈥淰i una pantalla llena de virus鈥, recuerda el Dr. Li.

Pod铆a ver miles de coronavirus empaquetados en el hielo como caramelos en un frasco. Estaban maravillosamente intactos, lo que le permiti贸 inspeccionar los detalles de los virus que med铆an menos de una millon茅sima de pulgada.

“Pens茅 que era el primer hombre en el mundo en ver el virus en tan buena resoluci贸n”, recuerda el Dr. Li.

Durante las siguientes semanas, el Dr. Li y sus colegas estudiaron detenidamente los virus . Inspeccionaron las prote铆nas que tachonaban su superficie y se sumergieron en su n煤cleo, donde la cadena de genes del virus estaba enrollada con prote铆nas. Las im谩genes le recordaron al Dr. Li los huevos en un nido.

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Una reconstrucci贸n por computadora superpuesta a una imagen de varios virus SARS-CoV-2. Sai Li, Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Tsinghua
Gracias al trabajo de cient铆ficos como el Dr. Li, el nuevo coronavirus, conocido como SARS-CoV-2, ya no es un cifrado. Han llegado a conocerlo en 铆ntimo y at贸mico detalle. Han descubierto c贸mo utiliza algunas de sus prote铆nas para introducirse en las c茅lulas y c贸mo sus genes, 铆ntimamente retorcidos, dominan nuestra bioqu铆mica. Han observado c贸mo algunas prote铆nas virales lanzan llaves inglesas a nuestras f谩bricas celulares, mientras que otras construyen viveros para producir nuevos virus. Y algunos investigadores est谩n usando supercomputadoras para crear virus virtuales completos que esperan usar para comprender c贸mo los virus reales se han propagado con una facilidad tan devastadora.

鈥淓sta vez no se parece a nada que haya experimentado cualquiera de nosotros, solo en t茅rminos del bombardeo de datos鈥, dijo Rommie Amaro, bi贸loga computacional de la Universidad de California en San Diego.

Sondando la espiga

A principios de este a帽o, el Dr. Amaro y otros investigadores dirigieron gran parte de su atenci贸n a las prote铆nas, llamadas picos, que tapan la superficie del virus. Las prote铆nas de pico tienen un trabajo esencial que desempe帽ar: se adhieren a las c茅lulas de nuestras v铆as respiratorias para que el virus pueda entrar. Pero pronto qued贸 claro que el nombre es inapropiado. La prote铆na de la espiga no es afilada, estrecha ni r铆gida.

Cada prote铆na de punta se junta con otras dos, formando una estructura que tiene forma de tulip谩n. Un tallo largo ancla las prote铆nas al virus y su parte superior parece una flor de tres partes.

Gerhard Hummer, un biof铆sico computacional del Instituto de Biof铆sica Max Planck, y sus colegas utilizaron el m茅todo de microscop铆a congelada para tomar fotograf铆as de prote铆nas de pico incrustadas en la membrana del virus. Luego calcularon c贸mo los 谩tomos de las prote铆nas se empujaban y tiraban entre s铆. El resultado fue una danza molecular: las prote铆nas de la punta giran alrededor de tres bisagras .

Una simulaci贸n de cuatro prote铆nas de punta, cada una de las cuales se dobla sobre tres bisagras. S枚ren von B眉low, Mateusz Sikora y Gerhard Hummer, Instituto de Biof铆sica Max Planck
鈥淧uedes ver estas flores ondeando con todo tipo de 谩ngulos de flexi贸n鈥, dijo el Dr. Hummer. “Es bastante sorprendente tener un tallo tan largo y delgado con tanta flexibilidad”.

Un escudo de az煤car

El Dr. Hummer especul贸 que la flexibilidad del pico era importante para el 茅xito del virus. Al barrer, el pico aumenta sus probabilidades de encontrar la prote铆na en la superficie de nuestras c茅lulas que utiliza para adherirse.

Sin embargo, mientras se desplazan, los picos pueden ser atacados por anticuerpos, los poderosos soldados de nuestro sistema inmunol贸gico. Para esconderse, crean un escudo con az煤car . Las mol茅culas de az煤car, en azul marino debajo, se arremolinan alrededor de las prote铆nas y las esconden de los anticuerpos.

Una prote铆na de pico, a la izquierda, y una capa protectora de az煤cares, a la derecha. Lorenzo Casalino, Amaro Lab, UC San Diego.
Un peque帽o gancho al final de la prote铆na de pico, en azul claro debajo, a veces se levanta por encima del escudo de az煤car. Si encuentra una prote铆na en particular en la superficie de nuestras c茅lulas, desencadena una serie de reacciones que permiten que el virus se fusione en una membrana celular e inyecte sus genes.

Fijarse en un receptor ACE2, en amarillo, permite que el coronavirus ingrese a las c茅lulas humanas. Lorenzo Casalino, Amaro Lab, UC San Diego.
Bucles enredados
Los genes del nuevo coronavirus est谩n dispuestos en una cadena molecular llamada ARN. El 10 de enero, investigadores chinos publicaron su secuencia de 30.000 letras. Ese texto gen茅tico almacena la informaci贸n necesaria para que una c茅lula produzca las prote铆nas del virus.

Pero el genoma es m谩s que un libro de cocina. La hebra se pliega en una mara帽a endiabladamente compleja. Y ese enredo es crucial para que el virus explote nuestras c茅lulas. “Tienes mucha m谩s informaci贸n almacenada sobre c贸mo se forma”, dijo Sylvi Rouskin, bi贸loga estructural del Instituto Whitehead.

El Dr. Rouskin dirigi贸 un equipo de cient铆ficos que mape贸 esa forma. En un laboratorio de alta seguridad de la Universidad de Boston, sus colegas infectaron c茅lulas humanas con los virus y les dieron tiempo para producir miles de nuevas hebras de ARN. Al marcar las letras gen茅ticas de las hebras con sustancias qu铆micas, la Dra. Rouskin y sus colegas pudieron determinar c贸mo se doblaba la hebra sobre s铆 misma.

Una peque帽a porci贸n del genoma del coronavirus, que muestra c贸mo se pliega en bucles. Tammy CT Lan y col., BioRxiv
En algunos lugares solo form贸 bucles laterales cortos. En otros lugares, cientos de letras de ARN se hincharon en grandes aros, con bucles saliendo y m谩s bucles saliendo de ellos. Al comparar millones de genomas virales, la Dra. Rouskin y sus colegas descubrieron lugares donde el virus pasa de una forma a otra.

Varios investigadores ahora est谩n examinando de cerca algunas de estas regiones para averiguar qu茅 est谩n haciendo. Sus estudios sugieren que estos nudos permiten que el virus controle nuestros ribosomas, las diminutas f谩bricas celulares que bombean prote铆nas.

Despu茅s de que el virus entra en una c茅lula humana, nuestros ribosomas se adhieren a sus cadenas de ARN y se deslizan por ellas como una monta帽a rusa que corre por una pista. A medida que los ribosomas pasan por encima de las letras gen茅ticas, forman prote铆nas con las estructuras correspondientes. Los cient铆ficos sospechan que los bucles de ARN pueden hacer que el coche de la monta帽a rusa se salga de su pista y luego guiarlo a un lugar a miles de posiciones de distancia.

Otros bucles obligan al ribosoma a retroceder un poco y luego avanzar nuevamente. Este peque帽o contratiempo puede hacer que el virus produzca prote铆nas completamente diferentes a partir del mismo tramo de ARN.

Atasco de la maquinaria

Las prote铆nas virales que arrojan nuestros ribosomas se abren en abanico por la c茅lula para realizar diferentes tareas. Uno de ellos, llamado Nsp1, ayuda a tomar el control de nuestra maquinaria molecular.

Joseph Puglisi, bi贸logo estructural de Stanford, y sus colegas mezclaron prote铆nas Nsp1 y ribosomas en tubos de ensayo. Descubrieron que las prote铆nas, en rosa debajo, se deslizaban ordenadamente en los canales dentro de los ribosomas donde normalmente encajar铆a el ARN.

Un ribosoma con ARN, en azul, y con Nsp1, en rosa. Christopher Lapointe, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Modelos de ribosomas de Angelita Simonetti et al., Cell Reports y Matthias Thoms et al., Science
El Dr. Puglisi sospecha que Nsp1 impide que nuestras c茅lulas produzcan sus propias prote铆nas, especialmente las prote铆nas antivirales que podr铆an destruir el virus. Pero eso plantea la cuesti贸n de c贸mo el virus produce sus propias prote铆nas.

Una posibilidad es que “de alguna manera, el virus simplemente aumenta su capacidad para producir prote铆nas”, dijo el Dr. Puglisi. De vez en cuando, Nsp1 se cae de los ribosomas y, de alguna manera, el virus aprovecha mejor esas breves oportunidades. 鈥淓sper谩bamos que fuera algo simple鈥, dijo. “Pero, como es habitual en la ciencia, no lo fue”.

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Gotas y gotitas

Mientras Nsp1 manipula los ribosomas, otras prote铆nas virales est谩n ocupadas creando nuevos virus. Media docena de prote铆nas diferentes se unen para producir nuevas copias del ARN del virus. Pero algo extraordinario sucede en el camino: juntos, las prote铆nas y el ARN se convierten espont谩neamente en una gota, similar a una mancha en una l谩mpara de lava.

Los f铆sicos saben desde hace mucho tiempo que las mol茅culas de un l铆quido forman gotas espont谩neamente si las condiciones son las adecuadas. 鈥淓sto es solo hacer aderezos para ensaladas鈥, dijo Amy Gladfelter, bi贸loga celular de la Universidad de Carolina del Norte.

Un par de gotitas hechas de prote铆nas y ARN se fusionan. Christine Roden y Amy Gladfelter, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill
Pero solo en los 煤ltimos a帽os los bi贸logos han descubierto que nuestras c茅lulas producen gotas con regularidad para sus propios fines. Pueden reunir ciertas mol茅culas en altas concentraciones para llevar a cabo reacciones especiales, bloqueando otras mol茅culas que no pueden entrar en las gotas.

Richard Young, bi贸logo del Whitehead Institute, y sus colegas han mezclado prote铆nas del SARS-CoV-2 que construyen nuevo ARN junto con mol茅culas de ARN. Cuando las mol茅culas se ensamblan, forman espont谩neamente gotas. Es probable que el virus obtenga los mismos beneficios que la c茅lula de esta estrategia.

Una imagen de microscop铆a de gotitas formadas por ARN y prote铆nas del SARS-CoV-2. Eliot Coffey y Richard Young, Instituto Whitehead de Investigaci贸n Biom茅dica
Dada la sofisticaci贸n del coronavirus en muchos otros aspectos, al Dr. Young no le sorprendi贸 su descubrimiento. “驴Por qu茅 los virus no explotar铆an una propiedad de la materia?” 茅l dijo.

Poros y t煤neles

Los coronavirus pueden hacer que las c茅lulas humanas formen nuevas c谩maras para albergar su material gen茅tico. Pero cuando Montserrat B谩rcena, una microscopista del Centro M茅dico de la Universidad de Leiden en los Pa铆ses Bajos, inspeccion贸 esas c谩maras, qued贸 desconcertada: no parec铆a haber agujeros en las membranas, lo que no permit铆a que el ARN entrara o saliera.

Recientemente, la Dra. B谩rcena y sus colegas miraron m谩s de cerca y descubrieron un camino. Una de las prote铆nas del coronavirus, llamada Nsp3, se pliega en un t煤nel , que luego se conecta a las membranas.

Las nuevas hebras de ARN del coronavirus, en verde, se acumulan dentro de las c谩maras creadas por el virus. Las c谩maras est谩n salpicadas de peque帽as prote铆nas virales, en rojo, que pueden ser rutas de escape para el ARN. Montserrat B谩rcena, Centro M茅dico de la Universidad de Leiden
鈥淓s una ruta de escape del coronavirus鈥, dijo el Dr. B谩rcena. “Ten铆amos este acertijo y ahora tenemos una respuesta”.

Ensamblaje de nuevos virus
En cuesti贸n de horas, una c茅lula infectada puede producir miles de genomas de virus nuevos. Los ribosomas de la c茅lula leen sus genes, arrojando a煤n m谩s prote铆nas virales. Finalmente, algunas de esas prote铆nas y los nuevos genomas se ensamblan para producir nuevos virus.

Esta no es una tarea f谩cil, porque la cadena de genes del coronavirus es cien veces m谩s larga que el virus mismo.

Experimentos recientes sugieren que, una vez m谩s, el SARS-CoV-2 utiliza la f铆sica de la l谩mpara de lava a su favor. Las prote铆nas llamadas nucleoc谩psidas se adhieren a puntos a lo largo de la cadena de ARN. Juntas, las mol茅culas colapsan r谩pidamente en gotas.

Los nuevos coronavirus, de color rosa, se forman dentro de las ves铆culas celulares. Steffen Klein y col., BioRxiv
El Dr. Gladfelter especul贸 que esta estrategia evitaba que dos hebras de genes se enredaran entre s铆. Como resultado, cada nuevo virus acaba con un solo conjunto de genes.

Estas gotitas se tragan dentro de las membranas virales y las prote铆nas de los picos, y los nuevos virus est谩n listos para escapar de la c茅lula. Para simular estos virus hasta cada 谩tomo, el Dr. Amaro est谩 recopilando las im谩genes emergentes de las prote铆nas y el ARN del SARS-CoV-2. Luego, ella y sus colegas construyen virus virtuales en supercomputadoras, cada una de las cuales consta de 500 millones de 谩tomos. Estas m谩quinas pueden utilizar las leyes de la f铆sica para simular la danza de los virus cada femtosegundo: en otras palabras, una millon茅sima de mil millon茅sima de segundo.

La Dra. Amaro y sus colegas esperan usar sus virus simulados para abordar una de las preguntas m谩s pol茅micas sobre Covid-19: c贸mo se propaga el virus de persona a persona.

Cuando las personas infectadas exhalan, hablan o tosen, liberan peque帽as gotas de agua cargadas de virus. No est谩 claro cu谩nto tiempo puede sobrevivir el SARS-CoV-2 con estas gotas. La Dra. Amaro planea construir estas gotas, hasta sus mol茅culas de agua individuales, en su computadora. Luego agregar谩 virus y observar谩 lo que les sucede.

Un recorrido en video de un coronavirus simulado, basado en nuevos estudios de sus prote铆nas de superficie. Lorenzo Casalino, Amaro Lab, UC San Diego
“Estoy bastante segura de que probablemente dentro de un a帽o, podr铆amos tener todo el virus, incluidos todos los fragmentos del interior”, dijo.

Medicamentos y vacunas

Sin embargo, las nuevas im谩genes del SARS-CoV-2 ya se han vuelto esenciales para la lucha contra la pandemia. Los desarrolladores de vacunas estudian la estructura del virus para asegurarse de que los anticuerpos producidos por las vacunas se adhieran firmemente al virus . Los desarrolladores de f谩rmacos est谩n inventando mol茅culas que alteran el virus al deslizarse en rincones y grietas de prote铆nas y atascar su maquinaria.

Una mol茅cula de f谩rmaco, en azul, bloquea la punta del pico de coronavirus. Ian Haydon, Instituto de Dise帽o de Prote铆nas
El genoma del virus puede ofrecer otros objetivos. Es posible que los medicamentos se bloqueen en bucles y enredos para evitar que el virus controle nuestros ribosomas. “Es muy importante que sepa cu谩l es la forma, para que pueda desarrollar la qu铆mica adecuada para unirse a esa forma”, dijo el Dr. Rouskin.

Mientras tanto, el Dr. Gladfelter quiere ver si la f铆sica de las gotas virales puede ofrecer una nueva l铆nea de ataque contra el SARS-CoV-2.

鈥淧odr铆as conseguir un compuesto que los hiciera m谩s pegajosos, m谩s gelatinosos鈥, dijo. “Probablemente haya muchos talones de Aquiles”.

Investigaci贸n futura

Si bien los 煤ltimos meses han brindado una gran cantidad de datos sobre el virus, algunos estudios han dejado en claro que se necesitar谩n a帽os para entender el SARS-CoV-2.

Noam Stern-Ginossar y sus colegas del Instituto Weizmann en Israel, por ejemplo, han encontrado evidencia de que el virus produce prote铆nas que los cient铆ficos a煤n no han encontrado.

La Dra. Stern-Ginossar y sus colegas examinaron el ARN del virus en las c茅lulas infectadas, contando todos los ribosomas que lo estaban leyendo. Algunos ribosomas se agruparon a lo largo de genes conocidos. Pero otros estaban leyendo genes que nunca antes se hab铆an encontrado.

Los ribosomas a veces leen solo una secci贸n del gen de la prote铆na de pico, por ejemplo. Es de suponer que hacen un mini-pico, que muy bien puede realizar alg煤n trabajo esencial para el virus. Un medicamento que lo inhabilita podr铆a curar el Covid-19.

Pero los cient铆ficos ni siquiera pueden comenzar a adivinar estas posibilidades, porque nadie ha visto a煤n el mini-pico en la naturaleza. Y lo mismo suceder谩 con los otros genes nuevos, ha descubierto el equipo del Dr. Stern-Ginossar.

“Cada uno requerir谩 un trabajo adicional para averiguar qu茅 est谩n haciendo”, dijo. “La biolog铆a lleva tiempo”.

NYT

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2020-10-10T05:06:35+02:00